(資料として準備中のもの）
EFSA
ジクロルボスの農薬リスクアセスメントピアレビューに関する結論
Conclusion regarding the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance dichlorvos
19 June 2006
http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620764142.htm
要約
http://www.efsa.europa.eu/EFSA/PRAPER_Conclusion/praper_concl_sr77_dichlorvos_summary_en1.pdf
ジクロルボスはEC No 451/2000でカバーされる再評価計画の第二段階52物質のうちの一つである。リスク評価報告書案（DAR）はイタリアが作成し、2003年10月20日にEFSAに提出された。質のチェック後に2004年6月21日からEU加盟国によるピアレビューが始められた。2005年2月9日の評価会合で寄せられた意見に基づき追加データが必要ということで合意された。以下の結論は2006年5月4日の議論の結果である。
花の球根をアザミウマから守るために噴霧蒸発装置を使って室温で殺虫剤として使用することを前提に結論に達した。散布量は100 m3あたり2.2gのジクロルボスを最大3回で、最大総量として6.6g/100m3となる。ジクロルボスはダニ駆除剤や殺虫剤として使用できる。申請者はEUの評価計画では殺虫剤としての使用のみを考えている。
評価対象としたのは一部のEU加盟国で登録されている乳剤（EC）"Dichlorvos 550 g/L EC"である。
土壌や水や空気の残留指標となる物質のモニター方法はない。農薬としての最低限の品質管理のための物理的・化学的・技術的データや測定方法はある。
ジクロルボスは急性経口又は経皮暴露で毒性があり、急性吸入暴露で有害性が高い。皮膚や目に僅かに刺激性がある。ジクロルボスは皮膚感作性がある。分類としては以下が提案されている：
R25 飲み込むと有害
R24 皮膚に接触すると有害
R26 吸入で極めて有害
R43 皮膚と接触すると感作の可能性がある
ジクロルボスは生殖・発生毒性に関する懸念はない。入手できるデータに基づくと遅発性神経傷害は観察されていない。変異原性と発がん性については、提出されたデータが貧弱で発がん性について結論できないためEFSAのPPRパネルに諮問された。従ってPPRパネルの結論が出るまでは使用者の参照値の設定については検討されなかった。PPRパネルの2006年4月1日に採択された意見を考慮し、 2006年4月の会合では遺伝毒性と発がん性に関するデータの不確実性、及び申請書の全体的質の低さからリスクアセスメントの結論は出せないことで合意した。
植物や動物中残留や消費者の食事からの暴露によるリスク評価は申請された使用方法では必要ない。
申請された使用方法では、事故や誤用がなければ土壌や自然の地表水中でのジクロルボスの環境運命の評価は必要ない。適切な園芸上の使用方法が守られれば、球根は処理する前に洗浄される。従って他の収穫後の貯蔵用農薬の場合と違って、洗浄水による地表水のジクロルボス汚染はおこらないだろう。蒸気圧からみてこの液体は揮発性で、無次元ヘンリーの法則空気水分配係数
(1.06x10-5 at 20°C)から水系では中程度に揮発性がある。従って申請された室内使用では、処理後に貯蔵庫が開けられた場合に空気からの暴露がおこるであろう。しかしながら地面や地表水への湿及び乾燥再沈着は無視できるであろう。ジクロルボスは上空でのヒドロキシルラジカルとの光化学反応で半減期が13-20時間と推定されるので長距離運ばれることはないだろう。
球根への室内使用では暴露量が少ないと考えられるので、鳥類やほ乳類、水棲生物、ミツバチ、その他の非標的節足動物、ミミズ、その他の非標的生物、土壌中非標的微生物へのリスクは低いと考えられる。下水の生物学的処理へのリスクは低いと考えられる。
EFSA
ジクロルボスの評価に関するPPRパネルの意見
Opinion of the Scientific Panel on Plant protection products and their residues (PPR) related to the evaluation of dichlorvos in the context of Council Directive 91/414/EEC.
Last updated: 24/04/2006
http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620773395.htm
ジクロルボスはアセチルコリンエステラーゼを阻害して神経の信号伝達を抑制し多くの昆虫で急速な呼吸困難を誘発する有機リン系殺虫剤である。同じメカニズムでほ乳類の急性毒性がおこる。ジクロルボスの適用は保存中の球根害虫用のみである。
PPRパネルはi) ラットとマウスにおける各種臓器でのジクロルボスによる腫瘍発生の増加は作用メカニズムが同定できるか、もしできたとしてその作用には閾値があるか ii) ジクロルボスの発ガンメカニズムはヒトに外挿できるかについて諮問された。
ジクロルボスの発がん性についてはマウスで5つの、ラットで6つの長期試験がある。
投与経路は混餌・飲水・強制経口・吸入で、ほとんどの試験では発がん性は認められていないがF344/Nラットを使った試験とB6C3F1マウスの試験の二つの強制経口投与試験で新生物の増加があったとされている。これらの試験では雄ラットの単核球白血病、雌ラットの乳腺線維腺腫と腺腫の合計、雄ラットの膵腺傍腺腫、雌雄マウスの前胃腫瘍の増加が報告されている。入手できる全てのデータを考慮した結果、PPRパネルはマウスの前胃腫瘍以外については、腫瘍発生頻度の増加が投与物質によるという説得力のある根拠はないと結論した。マウスの前胃腫瘍は全身暴露によるものではなく局所暴露による結果である（強制経口で胃内投与しているので）。
入手できるデータからはジクロルボスはin vitro変異原性物質であり、接触部位ではin vivo変異原性も示唆されるがこの作用のメカニズムは不明である。
In vivoでのDNAアルキル化の根拠は極めて薄弱である。
ジクロルボスによるマウスの前胃腫瘍誘発メカニズムを同定するには根拠が不十分であるが、作用メカニズムに関わりなくこの反応は局所での高濃度が持続したためのものでこの部位に限定されると結論した。さらにこの反応には閾値が存在すると考える。根拠の重み付けを行った結果、この物質の申請された使用状況ではこのような事態はおこらない。さらに発がん性をもたらすほどの濃度が前胃以外に到達するまえに重大な全身毒性が見られるであろう。前胃は腺胃や食道より長期に物質を留める独特の構造をしているからである。
（注：前胃はヒトにはない）
ENVIRONMENTAL HEALTH CRITERIA 79 (1988)
DICHLORVOS
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS
http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc79.htm#PartNumber:1
1.1 一般的性質
ジクロルボスは直接作用性コリンエステラーゼ（ChE）阻害作用のある有機リン化合物である。1961年から商業用に製造され世界中で接触性及び食性殺虫剤として使用されている。貯蔵している製品や作物を守るため（主に温室で）や家畜の体内及び体外寄生虫コントロール用（含浸樹脂顆粒として）、家庭やビル、航空機、室外用殺虫剤（エアロゾルや液体スプレー、含浸セルロースやセラミックや樹脂のストリップとして）として使用されている。現在の世界の産生量は年に約400万キログラムである。
工業用製品の純度は少なくとも97%で、不純物のタイプは製造工程による。湿気があるとジクロルボスは酸性物質に分解し最終的に無機化する。工業用ジクロルボスは貯蔵性を向上させるため安定化されることもあるが通常高純度製品は安定化を必要としない。過去には2-4%のエピクロロヒドリンが安定化目的で使用された。ジクロルボスは水に溶け、ほとんどの有機溶媒やエアロゾル推進剤に混和する。蒸気圧は比較的高い（1.6 Pa at 20 °C）。
食品や飼料や環境中ジクロルボスの検体採取と分析方法及び血中、赤血球、血漿、脳ChE活性阻害作用測定法はある。
1.2 環境中分布と変換
ジクロルボスは土壌に直接散布されることはないが、魚の養殖の際に無脊椎寄生虫をコントロールするために水に加えられる。ジクロルボスは湿気の多い空気や水や土壌中で生物によらず又は生物により急速に分解する。ただし木の表面ではより長く残存する（33日後に39%残存）。主にジクロロエタノール、ジクロロアセトアルデヒド（DCA）、ジクロロ酢酸、ジメチルリン酸塩、ジメチルリン酸やその他の水溶性化合物に分解され、最終的に無機化合物になる。
ジクロルボスは蒸発と加水分解により葉の表面から急速に消失する。
事故によりジクロルボスが流出した場合はヒトや環境に急性のハザードとなる可能性がある。しかしながら揮発性と水のある環境での不安定性から長期影響は考えにくい。生体への蓄積や生物濃縮はおこらない。
1.3 環境中濃度とヒト暴露
家庭や公衆衛生目的での使用による室内空気中濃度は使用方法・温度・湿度による。例えば、30 m3あたり含浸樹脂ストリップ一本で第１週は0.1 - 0.3 mg/m3 （後半は特別な状況でのみ）、やがて減少して次の週には0.02 mg/m3かそれ以下になる。
食品へのジクロルボス残留は一般的に少なく、加工により急速に消失する。代謝物のDCAが検出される場合もある。英国や米国でのトータルダイエットスタディでは調理済み食品中のジクロルボスは検出されないか極めて少ないことが確認されている。
農業やポストハーベストでのジクロルボス使用による食品や飲料水からの一般人の暴露は無視できる。しかしながら家庭や公衆衛生目的での使用により吸入や経皮での暴露がおこる。
職業上のジクロルボスによる害虫駆除により同様の経路で暴露がおこりうる。 倉庫や菌舎、温室などでは空気中のジクロルボス濃度は推奨使用量では一般的に1 mg/m3以下であるが、特定の状況下ではこれ以上になる可能性がある。
1.4 速度論と代謝
ジクロルボスは全ての暴露経路で速やかに吸収される。経口投与では全身に循環する前に肝臓で代謝される。
32P-ジクロルボスを経口投与して1時間後、最大放射能濃度は腎、肝、胃、小腸にあった。骨では無機リン酸塩が生体のリン酸プールに入るため、上昇は遅い。
14C-標識ジクロルボスを徐放性塩化ポリビニル（PVC）製剤として単回経口投与されたブタでは、全ての組織で放射能が観察され最も高かったのは2日後の肝臓で脳が最も低かった。妊娠中のブタにビニル-1-14C-ジクロルボス又は36Cl-ジクロルボスをPVCペレットとして4mg/kg/日で妊娠期間の最後の1/3に投与したところ、母ブタや子ブタの組織中14Cや36Clの濃度は0.3-18 mg/kgになったが、いずれの放射能もジクロルボスやその一時代謝物ではなかった。
ブタに吸入させたジクロルボスの最大70%が体内に取り込まれる。ラットやマウスに吸入させる（90 mg/m3で 4時間）と血中や肝、精巣、肺、脳には検出されないか極僅かしか検出されない（最大0.2 mg/kg）。最も高い濃度（最大2.4 mg/kg組織）は腎臓と脂肪組織でみられた。ジクロルボスは半減期約14分で腎臓から急速に消失する。
ジクロルボスは主に肝臓で2つの酵素経路により代謝される。皮膣はグルタチオン依存性にデスメチルジクロルボスを生じ、もう一つはグルタチオン非依存性でジメチルリン酸塩とDCAを生じる。ヒトを含む各種動物でのジクロルボスの代謝は速く、同様の経路を経る。種差は代謝経路の違いではなく代謝の速度に関連する。
ジクロルボスのビニル基の主要代謝経路は（a）ジクロロエタノールグルクロニドと、(b)馬尿酸、尿素、二酸化炭素、及びグリシンやセリンなどのその他の生体内化学物質を生じ、組織中に放射能レベルが高くなる原因となる。ジクロルボス又は有害な可能性のある代謝物が蓄積するという証拠はみつかっていない。
リン酸含有分子の主要排泄経路は尿で、呼気からも若干排出される。しかしながらビニル基は主に呼気から排泄され尿は少ない。ウシでは排出は糞と尿で概ね半々である。
1.5 環境中での生物への影響
ジクロルボスの微生物への影響は多様で種による。ある種の微生物はジクロルボスを代謝する能力があるが、ジクロルボスは生物の内因性酸化代謝に干渉する可能性がある。ある生物ではその結果成長を阻害し、あるものでは影響がなかったり逆に成長を促進したりする可能性がある。ジクロルボスは下水で有機物を分解する微生物には有害影響はないかほとんどない。上述の影響は 0.1-100 mg/Lの幅広い用量範囲でみられる。
淡水や汽水域の魚種への急性毒性は中程度から高い（96時間のLC50値は0.2-10 mg/L）。ある種の魚の脳や肝のChE阻害は0.25-1.25 mg/Lの用量範囲で観察されるが、きれいな水に戻すとChE活性も回復する。
無脊椎動物はジクロルボスに感受性が高い。0.05 microg/L以上の濃度で致死的影響を及ぼす。また鳥への経口毒性も高い。LD50は5-40 mg/kgの範囲である。
短期経口投与試験ではジクロルボスは鳥に弱い〜中程度の毒性を示す。脳ChE活性の阻害は餌中50 mg/kg以上で見られ、500 mg/kg以上では鳥の半分が死んだ。ジクロルボス汚染のある飼料や水でニワトリやアヒルが死んだ事故例がある。
ジクロルボスはミツバチには非常に毒性が高い。ミツバチの経口投与によるLD50は0.29 microg/gミツバチで、局所投与では0.65 microg/gミツバチである。
1.6実験動物とIn vitro試験系での影響
ジクロルボスは各種投与経路で各種動物に単回投与した場合の毒性は中程度から高度である。ジクロルボスは神経系やその他の組織のChEを直接不活性化する。一般的に最大の阻害活性は1時間以内で、その後速やかに回復する。ラットの経口LD50は溶媒により30-50 mg/kgである。WHOによる有害性分類（1986a）はラットの経口LD50 56 mg/kgに基づいている。中毒症状は典型的な有機リン中毒で、垂涎、流涙、下痢、振戦、末端の痙攣、呼吸不全による死亡である。症状は通常投与後すぐに現れ、致死量では死亡は1時間以内である。死亡しなかった場合には24時間以内に完全に回復する。
他の有機リンとジクロルボスを同時に経口投与した場合、作用の増強は極僅かであるが、マラチオンの場合は際だっている。
マウス、ラット、イヌ、ブタ、サルでの短期毒性試験では、血漿、赤血球、脳ChE活性阻害が最も重要な毒性徴候である。経口投与では約0.5 mg/kg体重（0.3-0.7 mg/kg）でChE活性の阻害はみられない。イヌの2年間試験では3.2mg/kg体重以上でChE阻害が見られた。
ジクロルボスを含浸したPVCノミ避け首輪によるイヌやネコの首輪皮膚炎が知られている。これは主にジクロルボスによる刺激性の接触性皮膚炎である。
各種動物において多くの短期吸入試験が行われている。0.2-1 mg/m3の空気中濃度ではChE活性への有意な影響は見られない。少なくとも10-20倍以上高い濃度での成長抑制や肝重量増加などの他の影響が報告されている。
ニワトリで神経障害を誘発するためのジクロルボスの用量はLD50をはるかに上回る。この影響は脳と脊髄にある神経毒性エステラーゼ（NTE）の高度の抑制による。しかしラットではLD50の用量を毎日経口投与することで脳白質神経変成が報告されている。
ウサギでは免疫抑制が報告されている。現時点ではヒトへの妥当性評価は行われておらず、この点についてさらに検討が必要である。
長期試験では餌でジクロルボスを2年間与えられたラットに中毒症状はなかった。2.5及び12.5 mg/kg体重で肝細胞の脂肪空胞変成とChE阻害が有意に認められた。
注意深く行われたラットの全身暴露による長期吸入試験（1日23時間2年間）では経口投与と同様の結果が得られた。0.05 mg/m3では何の影響も見られず、0.48 mg/m3以上でChE活性阻害が見られた。
ラットや家畜を用いたいくつかの生殖毒性試験では生殖への影響は見られず、母体への毒性を誘発しない用量での胎児毒性はなかった。毒性のある量ではジクロルボスはマウスとラットに可逆的な精子形成阻害作用を示す可能性がある。ラットやウサギで行われたいくつかの試験では催奇形性はなかった。
ジクロルボスはアルキル化剤でin vitroでは細菌及びほ乳類の核酸と結合する。各種微生物系で変異原性があるが、無傷のほ乳類では血液やその他の組織で速やかに分解されるため変異原性があるという証拠はない。
ジクロルボスの発がん性についてはマウス（経口）とラット（経口と吸入）で調べられている。2年間経口研究で使用された用量はマウスで最大800 mg/L飲料水又は600 mg/kg 餌で、ラットでは280 mg/L飲料水又は234 mg/kg餌である。ラットの吸入試験では最大空気中濃度4.7 mg/m3で2年間調べられた。統計学的に有意な腫瘍発生の増加は見られなかった。マウスとラットの最近の発がん性試験2つでは、ジクロルボスを挿管によりマウスで10-40 mg/kg、ラットで4-8mg/kgで最大2年間投与した。これら2つの試験での発がん性の根拠は現時点では解釈が困難である。最終報告書の詳細が明らかになればより決定的結論が出せるであろう。
急性及び短期試験から、ジクロルボスの代謝物は全て親化合物より毒性が低いことが明らかである。DCAのみがごく一部の変異原性試験で陽性である。
1.7 ヒトへの影響
一般人のジクロルボス中毒による死亡例が報告されている。正しい治療を行ったにも関わらず、約400 mg/kg体重のジクロルボスによる自殺が成功してしまった。別の中毒事例では約100 mg/kgのジクロルボスを飲んだ女性は死なずに14日間の集中治療を受けた。ジクロルボス濃縮液に経皮暴露された2人の労働者が、洗わないでいて中毒で死亡している。
経口摂取したジクロルボスによる重症中毒患者4人の臨床報告2つがあり、治療により生存しているが遅発性神経障害を示した。従ってヒトでの神経障害発症の可能性は否定できないが、ほぼ致死量を飲んだ時にのみおこるようである。
1960年代以降マラリア制御のための野外試験が行われ、航空機内はジクロルボス噴霧されている。空気中濃度最大0.5 mg/m3までの暴露により臨床症状は出ず、血中ChE活性の抑制も無いか極僅かである。
ジクロルボス（徐放性PVC製剤単回又は繰り返し）をボランティアに経口で与えた場合、赤血球ChE活性阻害が見られたのは4 mg/kg体重以上の場合であった。 1 mg/kg以上では血漿ChE活性が有意に阻害された。1人あたり2mgのジクロルボスを28日間毎日経口投与した場合には血漿ChE活性は30%抑制されたが赤血球ChE活性には影響はなかった。
一日一定時間継続して何日間もジクロルボスを吸入暴露されたボランティアでは1mg/m3以上の濃度でChE活性の抑制が見られたが0.5 mg/m3では影響はなかった。これらの結果はジクロルボスと接触した農薬散布者での研究でも確認されている。
経口や吸入で暴露された入院患者でも同様の結果であった。病院にいる病気の成人、子ども、健康な妊婦と乳児では30-40 m3あたり1本のジクロルボスストリップがあっても正常なChE活性を示した。1日24時間0.1 mg/m3以上の濃度に暴露された場合又は肝不全の患者でのみ弱い血漿ChE活性の低下が見られた。
家庭で30 m3あたり1本の推奨使用用量で6ヶ月以上ジクロルボスに暴露された人々においては、通常より頻繁にストリップを交換しても血漿や赤血球ChE活性に有意な影響はなかった。空気中最大平均濃度は約0.1 mg/m3である。
平均0.7 mg/m3に8ヶ月間暴露された工場労働者では血漿や赤血球ChE活性に有意な抑制が見られた。
各種の農薬を取り扱ったり散布したりする労働者でジクロルボスによる皮膚炎や感作が報告されている。さらに一部の農薬と交差反応性がみられる。
JMPR 1993
DICHLORVOS
http://www.inchem.org/documents/jmpr/jmpmono/v93pr05.htm
毒性評価
無毒性量
マウス: 10 mg/kg bw/day (2年間試験)
ラット: 餌中 47 ppm、2.4 mg/kg bw/dayに相当(2年間試験)
ヒト: 0.04 mg/kg bw/day (21日試験)
（ボランティア男性に21日間0.04 mg/kg bw/dayを投与して赤血球コリンエステラーゼ活性阻害が見られなかった）
推定ヒトADI 0-0.004 mg/kg bw
（ヒトでの無毒性量0.04 mg/kg bw/dayに安全係数10を採用）
BfRによるADIは 0.001 mg/kg bw (2007年)、ARfDは 0.005 mg/kg bw(2007年)
http://www.bfr.bund.de/cm/218/grenzwerte_fuer_die_gesundheitliche_bewertung_von_pflanzenschutzmittelrueckstaenden.pdf
PMRAは現在再評価中
